上瘾的大脑

评论:这片文章是针对普通大众,但可能有点技术性。然而,这是描写上瘾最好和最完整的文章之一。

作者:Eric J. Nestler 和 Rober C. Malenka
时间:2004年2月9日

滥用药物会导致大脑奖赏回路的长期变化。对这些适应性的细胞和分子细节的了解可能会引出对构成上瘾基础的强迫行为的新治疗。

镜子上的白线。针头和勺子。对于许多使用者来说,看到一种药物或与之相关的用具,会引起预期快感的颤抖。然后,注射,随之而来的是真正的刺激:温暖、清晰、视野、宽慰和身处宇宙中心的感觉。在一段短暂的时间里,一切都感觉良好。但是,在反复接触滥用药物后——无论是海洛因、可卡因、威士忌还是安非他明,一些事情就发生了。

曾经产生快感的剂量已经不起作用,使用者需要打一针或猛吸下鼻子才会感觉正常;如果没有它,他们就会变得抑郁,经常生病。然后他们开始强迫性地使用药物。此时,他们上瘾了,失去对使用的控制,遭受强烈的渴望,即使在刺激消失后,他们的习惯开始损害他们的健康,经济和个人关系。

神经生物学家早就知道,滥用药物引起的快感之所以出现,是因为所有这些化学物质最终都会促进大脑奖赏系统的活动:一种由神经细胞或神经元组成的复杂回路,进化成让我们在进食或性爱后感到脸红——我们生存和传递基因必须做的事情。至少在一开始,刺激这个系统会让我们感觉良好,并鼓励我们重复任何能给我们带来愉悦的活动。

但新的研究表明,长期使用药物会导致系统神经元的结构和功能发生变化,这种变化在最后一次注射后,会持续几周、几个月甚至几年。这些适应性,反常地,抑制了长期滥用药物的愉悦效果,但也增加了对药物的渴望,使上瘾者陷入一个螺旋式上升——不断升级使用,对工作和家庭的影响不断增加。对这些神经变化的进一步了解,将有助于提供更好的干预手段来治疗上瘾,这样那些已经成为上瘾药物牺牲品的人就可以恢复他们的大脑和生活。

为之而死的药物

人们认识到,各种药物滥用最终会通过一种共同的途径导致上瘾,这一认识主要是从 40 年前开始的对实验室动物的研究开始的。只要有机会,大鼠、小鼠和非人类灵长类动物将自行使用与人类滥用相同的物质。在这些实验中,动物被连到一条静脉输液管上。然后,它们被教导按下一个控制杆来通过静脉输注药物,按下另一个控制杆来获得相对乏味的生理盐水,按下第三个杠杆来获得食物颗粒。不出几天,这些动物就上瘾了:它们轻易自行使用可卡因、海洛因、安非他明和许多其他常见的成瘾药物。

更重要的是,它们最终会表现出各种各样的上瘾行为。个别动物服药会以牺牲正常活动如吃饭和睡觉为代价,有些甚至会因为疲劳或营养不良而死亡。对于最容易上瘾的物质,比如可卡因,动物们会在醒着的大部分时间里努力工作以获得更多,即使这意味着要按上百次控制杆才能获得一次。就像人类上瘾者在接触到药物用具或获得药物的地方时会产生强烈的渴望一样,动物也会更喜欢与药物相关的环境——笼子里的一个区域,在这里按下控制杆总是会提供化学补偿。

当这种物质被拿走后,动物们很快就停止为获得化学物质的满足而劳动。但这种快乐是不会忘记的。一只保持药物干净的老鼠,即使是几个月,只要给它一点可卡因的味道,或者把它关在一个让它产生药物兴奋感的笼子里,它就会立刻恢复按压控制杆的行为。而一定的心理压力,比如周期性的、意想不到的足部电击,会使老鼠重新服用药物。这些相同类型的刺激——暴露在低剂量的药物中、与药物相关的线索或压力——会引发人类上瘾者的渴望和复发。

利用这种自行服用的设备和相关技术,研究人员绘制了大脑中调节上瘾行为的区域,并发现了大脑奖赏回路的核心作用。药物霸占了这个回路,以一种比任何自然奖励都更强烈和持久的力量刺激它的活动。

奖赏回路的一个关键组成部分是中脑边缘多巴胺系统:一组起源于大脑底部附近腹侧被盖区(VTA)的神经细胞,将投射物发送到大脑前部的目标区域——最明显的是投射到额叶皮质深处的一个称为伏隔核的结构。这些 VTA 神经元通过将化学信使(神经递质)多巴胺从其长投射的末端(或尖端)发送到伏隔核神经元上的受体进行通信。从 VTA 到伏隔核的多巴胺通路对成瘾至关重要:这些脑区受损的动物不再对滥用物质感兴趣。

奖赏的变阻器

奖励通路在进化上非常古老。即使是简单的土栖秀丽隐杆线虫(一种线虫)也有一个初级版本。在这些线虫中,4 到 8 个关键的含有多巴胺的神经元的失活,会导致它们直接从最喜欢的食物——细菌堆中爬过去。在哺乳动物中,奖赏回路更为复杂,它与其他几个大脑区域整合在一起,这些区域用于将体验与情感联系起来,并指导个体对奖赏刺激的反应,包括食物、性和社会互动。例如,杏仁核有助于评估一次经历是愉快的还是令人厌恶的——以及它是否应该重复或避免——并有助于在一次经历和其他线索之间建立联系;海马体参与记录一次经历的记忆,包括何时何地和谁在一起;大脑皮层的额叶区域协调和处理所有这些信息,并决定个人的最终行为。同时,VTA与伏隔核之间的神经通路充当奖赏的变阻器:它“告诉”其他大脑中枢某项活动的奖赏程度。一项活动被认为奖赏程度越高,有机体就越有可能记住它并重复它。

尽管大多数关于大脑奖赏回路的知识都来自动物,但过去 10 年进行的脑成像研究表明,同样的通路控制着人类的自然和药物奖赏。研究人员使用功能性磁共振成像(fMRI)或正电子发射断层扫描(PET)(测量与神经活动相关的血液流动变化的技术)观察了可卡因上瘾者在被喷鼻时伏隔核的变化。在同样的上瘾者看到某人吸食可卡因的视频或镜子上白线的照片时,伏隔核、杏仁核和大脑皮层的某些区域也会做出类似的反应。在看到老虎机图像的强迫性赌徒身上,同样的区域也会做出反应,这表明VTA与伏隔核的神经通路即使在非药物成瘾中也有着同样重要的作用。

多巴胺,拜托

不同的成瘾物质——没有共同的结构特征,对身体有不同的影响——怎么会在大脑的奖赏回路中引起相似的反应呢?可卡因是一种导致心跳加速的兴奋剂,而海洛因是一种缓解疼痛的镇静剂,两者在某些方面为何如此对立,但在对待奖赏系统方面却如此相似?答案是,所有的药物滥用,除了任何其他影响外,都会导致伏隔核接收大量多巴胺,有时也会接收类似多巴胺的信号。

当 VTA 中的一个神经细胞兴奋时,它会发出一个沿着轴突传递的电信号,轴突是一条传递信号的“高速公路”,延伸到伏隔核。这一信号导致多巴胺从轴突尖端释放到轴突末端与伏隔核中的神经元分开的微小空间——突触间隙。从那里,多巴胺与伏隔核神经元上的受体结合,并将信号传递给该细胞。为了稍后关闭信号,VTA 神经元将多巴胺从突触间隙中移除,并将其重新打包,以便在需要时再次使用。

可卡因和其他兴奋剂会暂时使转运蛋白失效,使神经递质返回到 VTA 神经元末端,从而使过量的多巴胺作用于伏隔核。
另一方面,海洛因和其他阿片类药物会与 VTA 神经元结合,这些神经元通常会关闭产生多巴胺的 VTA 神经元。而阿片类药物释放细胞钳(cellular clamp),这样导致释放多巴胺分泌细胞,将额外的多巴胺注入伏隔核。阿片类药物也可以直接作用于伏隔核,产生强烈的“奖励”信息。

但是药物不仅仅提供多巴胺刺激,引起快感,而且调节最初的奖赏并增强。随着时间的推移,随着反复的接触,他们开始逐渐适应奖励回路,从而引起上瘾。

上瘾是天生的

上瘾的早期特征主要表现为耐受性和依赖性。在药物狂欢之后,上瘾者需要更多的药物才能在情绪或注意力等方面达到同样的效果。这种耐受性会引发药物使用的升级,从而产生依赖性——如果不能获得药物,这种需要表现出痛苦的情绪,有时还会表现出身体反应。具有讽刺意味的是,耐受性和依赖性的产生,是因为频繁的使用药物会抑制大脑的部分奖赏回路。

这种残酷的抑制的核心是一种被称为 CREB(cAMP反应元件结合蛋白)的分子。CREB 是一种转录因子,是一种蛋白质,它调节基因的表达或活性,从而调节神经细胞的整体行为。当服用滥用药物时,伏隔核中的多巴胺浓度上升,诱导多巴胺反应细胞增加小信号分子环磷酸腺苷(cAMP)的产生,这激活了 CREB。当 CREB 被激活后,它与一组特定的基因结合,触发这些基因编码的蛋白质的产生。

长期服用药物会导致 CREB 持续激活,从而增强目标基因的表达,其中一些基因编码蛋白质,会抑制奖赏回路。例如,CREB 控制强啡肽的产生,强啡肽是一种具有类阿片效应的天然分子。

强啡肽是由伏隔核中的一部分神经元合成的,会循环回去抑制 VTA 中的神经元。CREB 诱导强啡肽,从而抑制了大脑的奖赏回路,通过降低相同剂量的药物的奖赏来产生耐受性。强啡肽的增加也导致了依赖性,因为它对奖励通路的抑制使个体在药物不存在的情况下感到沮丧,无法从以前令人愉快的活动中获得快乐。

但 CREB 只是故事的一部分。这种转录因子在药物停止使用后几天内被关闭。因此,CREB 无法解释滥用药物对大脑的长期控制——即大脑的改变,导致瘾君子即使在戒断多年或数十年后仍会回到某种药物中。这种复发在很大程度上是由敏化引起的。

敏化是一种药物作用增强的现象。

虽然听起来可能有悖常理,但同一种药物可以引起耐受性和敏化。受到刺激后不久,CREB 的活性非常高,而耐受醒规则:在接下来的几天里,使用者需要不断增加药物量来刺激奖励回路。但如果成瘾者戒除,CREB 活性就会下降。此时,耐受性减弱,敏化开始,引发强烈的渴望,这是上瘾的强迫性药物寻求行为的基础。仅仅是一次品尝或一段记忆就能把瘾君子拉回来。即使在长时间的戒断之后,这种无情的渴望依然存在。为了了解敏化的根源,我们必须寻找持续数天以上的分子变化。一个候选的罪魁祸首是另一个转录因子:deltaFosB。

复发之路

在上瘾方面,deltaFosB 的作用似乎与 CREB 非常不同。对小鼠和大鼠的研究表明,长期药物滥用后,在伏隔核和其他大脑区域,deltaFosB 的浓度逐渐升高。此外,由于这种蛋白质非常稳定,它在给药后的几周到几个月里仍然活跃在这些神经细胞中,这种持久性使它能够在停止用药后很长一段时间内保持基因表达的变化。

对伏隔核产生过量 delta-FosB 的突变小鼠的研究表明,长时间诱导这种分子会导致动物对药物过敏。这些老鼠在停药后很容易复发,这一发现意味着 deltaFosB 的浓度很可能有助于长期提高人类奖赏通路的敏感性的。有趣的是,小鼠伏隔核也会产生 deltaFosB,以回应重复的非药物奖赏,如过度的车轮跑步和糖分消耗。因此,它可能在强迫性行为向广泛的奖励刺激发展中起着更普遍的作用。

最近的证据暗示,即使在 deltaFosB 浓度恢复正常后,敏化仍可能持续存在的机制。众所周知,长期服用可卡因和其他药物会导致伏隔核神经元的信号接收分支产生额外的芽,这些芽被称为树突,以加强细胞与其他神经元的连接。在啮齿类动物中,这种芽会在停止服药后持续几个月。这一发现表明,deltaFosB 可能是复发的原因。

基于这些结果的高度推测性推断提出了一种可能性,即 deltaFosB 的活性产生的额外连接多年来会放大连接细胞之间的信号,这种增强的信号可能会导致大脑对药物相关的线索反应过度。树突的变化最终可能是导致成瘾顽固的关键。

学习上瘾

到目前为止,我们专注于药物引起的变化与大脑奖赏系统中的多巴胺有关。然而,回想一下,其他的大脑区域——即杏仁核、海马体和额叶皮层——参与上瘾,并与 VTA 和伏隔核来回沟通。所有这些区域都通过释放神经递质谷氨酸来与奖赏路径对话。当药物滥用增加 VTA 向伏隔核释放多巴胺时,也会在数天内改变 VTA 和伏隔核对谷氨酸的反应。

动物实验表明,奖赏通路对谷氨酸敏感性的改变,既增强了 VTA 对多巴胺的释放,又增强了伏隔核对多巴胺的反应性,从而促进 CREB 和 deltaFosB 的活性以及这些分子的不愉良效果。

此外,这种谷氨酸敏感性的改变似乎加强了将吸毒经历的记忆与高奖赏联系起来的神经通路,从而增加了寻找药物的欲望。
药物改变奖赏通路神经元对谷氨酸敏感性的机制尚不明确,但可以根据谷氨酸对海马神经元的影响,提出一个有效假设。某些类型的短期刺激可以在数小时内增强细胞对谷氨酸的反应。这种现象被称为“长期增强”,它帮助记忆的形成,并且似乎是通过将某些谷氨酸结合受体蛋白从细胞内储存——这些蛋白不起作用的地方——转移到神经细胞膜上来进行调节,在那里它们可以对释放到突触中的谷氨酸作出反应。滥用药物影响谷氨酸受体在奖赏通路中的穿梭。一些发现表明,它们也可以影响某些谷氨酸受体的合成。

综上所述,我们讨论过的奖赏回路中所有药物引起的变化最终都会促进耐受性、依赖性、渴望、复发以及伴随上瘾而来的复杂行为。

许多细节仍很神秘,但我们可以有把握描述一些事情。长期用药期间以及用药结束后不久,奖赏通路神经元中 cAMP 的浓度和 CREB 的活性的变化占据主导地位。这些变化导致了耐受性和依赖性,降低了对药物的敏感性,使上瘾者抑郁,缺乏动力。随着戒断时间的延长,deltaFosB 的活性和谷氨酸信号传导的变化占据主导地位。这些行为似乎吸引上瘾者重新回来获取更多——通过增加对药物效应的敏感度,如果它在一次中断后再次使用,通过对过去的兴奋和线索,将这些记忆带回脑海,引发超级强烈的反应。

CREB、deltaFosB和谷氨酸信号的改变是成瘾的核心,但它们肯定不是全部。随着研究的进展,神经科学家肯定会发现奖赏回路和相关大脑区域中其他重要的分子和细胞适应性,从而揭示成瘾的真正本质。

通用的治疗方法?

除了提高对药物上瘾的生物学基础的理解外,这些分子变化的发现为这种疾病的生化治疗提供了新的靶点。对新疗法的需求是巨大的。上瘾除了会对身体和心理造成明显损害外,它也是导致医学疾病的主要原因。酗酒者易患肝硬化,吸烟者易患肺癌,海洛因成瘾者共用针头时会传播艾滋病毒。据估计,在美国,吸毒对健康和生产力的影响每年超过 3000 亿美元,成为社会面临的最严重问题之一。如果上瘾的定义扩大到包括其他形式的强迫性病理学行为,如暴饮暴食和赌博,代价就要高得多。治疗可以纠正对奖励刺激的异常、上瘾的反应——无论是可卡因、芝士蛋糕还是赢下 21 点的兴奋——都会给社会带来巨大的好处。

今天的治疗方法无法治愈大多数上瘾者。有些药物治疗会阻止药物到达目标。这些措施让使用者“大脑上瘾”,并产生强烈的渴望。其他的医疗干预手段模仿了药物的作用,从而在足够长的时间内抑制上瘾者的渴望,使其戒除上瘾。然而,这些化学替代品可能只是用一种习惯代替另一种习惯。尽管非医学的康复治疗——比如流行的12步计划——帮助许多人摆脱上瘾,但参与者的复发率仍然很高。

有了对成瘾生物学的深入了解,研究人员也许有一天能够设计出一种药物,来对抗或补偿滥用药物对大脑奖赏区产生的长期影响。在伏隔核中与谷氨酸或多巴胺结合的受体进行相互作用的化学物质,或阻止 CREB 或 deltaFosB 作用于该区域的目标基因的化学物质,可能会降低药物对上瘾者的控制。

此外,我们需要学会识别那些最容易上瘾的人。虽然心理、社会和环境因素当然很重要,但对易感家庭的研究表明,在人类中,大约 50% 的吸毒风险是遗传的。所涉及的特定基因尚未确定,但如果能及早识别易感个体,干预措施就可以针对这一弱势群体。

由于情感和社会因素在上瘾中起作用,我们不能指望药物能够完全治疗上瘾综合症。但我们可以希望,未来的疗法将抑制强烈的生物力量——依赖、欲望——这些导致上瘾的因素,从而使心理社会干预在帮助瘾君子重建身心方面更加有效。

Eric J. Nestler 和 Rober C. Malenka 研究了药物上瘾的分子基础。Nestler 是德克萨斯大学达拉斯西南医学中心精神病学系的教授和主任,1998 年被选入医学研究所。Malenka 是斯坦福大学医学院的精神病学和行为科学教授,他在担任旧金山加州大学成瘾神经生物学中心主任后加入了该学院。与现在哈佛大学的 Steven E. Hyman,Nestler 和 Malenka编写了《神经药理学的分子基础》(McGraw-Hill,2001)。

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